Une étude publiée dans npj Drug Discovery présente une nouvelle famille d’inhibiteurs capables de cibler la neuroinflammation, un mécanisme de plus en plus étudié dans la progression de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. Les chercheurs se sont concentrés sur cPLA₂, une enzyme impliquée dans la production de médiateurs lipidiques inflammatoires à partir de l’acide arachidonique. Cette voie est particulièrement intéressante car elle relie inflammation chronique, déséquilibre lipidique et dommages neuronaux.
Pour identifier de nouveaux candidats, l’équipe a utilisé V-SYNTHES2, une méthode de criblage virtuel à très grande échelle, afin d’explorer un espace chimique de 36 milliards de composés potentiellement synthétisables. Après plusieurs étapes de sélection, de synthèse et d’optimisation, les chercheurs ont identifié BRI-50460, une molécule très puissante et sélective, capable d’inhiber cPLA₂ à des concentrations nanomolaires dans des essais cellulaires.
L’étude montre aussi que BRI-50460 présente des caractéristiques importantes pour une application neurologique : la molécule atteint le système nerveux central chez l’animal, module des voies neuroinflammatoires et contribue à rétablir l’équilibre lipidique cérébral. Dans des astrocytes et neurones dérivés de cellules souches humaines, elle réduit plusieurs effets toxiques liés aux oligomères bêta-amyloïdes, notamment l’activation de cPLA₂, l’hyperphosphorylation de tau et la perte synaptique.
Ces résultats restent précliniques et ne constituent pas encore un traitement pour les patients. Mais ils ouvrent une piste thérapeutique prometteuse : agir en aval de l’inflammation cérébrale pour limiter certains processus associés à Alzheimer.